Inmunoglobulinas (V): Procesamiento de RNA, receptor del linfocito B, complejo co-receptor y activación célula B

Aquí tienes el temario explicado en el vídeo anterior. Si tienes alguna duda plantéala en el sistema de comentarios del final de la página.

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El complejo bcr (receptor de la célula b)

La Inmunoglobulina se presenta en 2 formas diferentes: en solución (anticuerpo) o anclada en la membrana del linfocito B. Estas dos formas alternativas de Ig, también se denominan sIg (soluble) y mIg (transmembranal).

El que se sintetice de uno u otro modo depende del procesamiento del RNA mensajero que es único para la cadena pesada (Figura 6.14). Hay 3 exones claves: porción transmembranal (TM), citoplasmática o intracelular (IC) y secretora (SC).

• Si se elimina el secretor, la Ig permanece unida a la superficie celular y tendremos una mIg formando parte de un complejo de proteínas que en su conjunto se denomina Receptor de la célula B (BcR).
• Si no se elimina el secretor, pasa a través de la membrana y es excretada al exterior.

Cabe destacar, que las formas poliméricas de Ig (pentámeros de IgM y dímeros de IgA) sólo se van a expresar en su forma soluble. Todas las mIg (incluidas las de linfocitos B que sinteticen IgM o IgA) van a ser monoméricas y tendrán las cadenas H más largas debido a la expresión de los segmentos transmembrana y citoplasmático del receptor.

Estructura del BcR

La parte variable del BcR, entre diferentes linfocitos B, la constituye la molécula de Ig completa (dos cadenas pesadas y dos ligeras) que se inserta en la membrana a través de las dos cadenas pesadas. Pero además, forman parte del BcR dos heterodímeros iguales, compuestos de dos cadenas, denominadas Igα e Igβ. Más recientemente, estas dos moléculas se han denominado CD79−α y CD79−β. La cadena β es común para todas las inmunoglobulinas de superficie, en tanto que la cadena α varía según el isotipo de Ig, presentando además diferentes patrones de glicosilación.

Ambas cadenas de CD79, pertenecen a la superfamilia de las Igs, por presentar dominios básicos tipo Ig en su estructura. Están unidas por un puente disulfuro y la cadena alfa es la más próxima a la Ig. En su porción intracitoplasmática contienen motivos de activación de inmunotirosinas (ITAM) que es un conjunto de aminoácidos con tirosinas fosforilables que comenzarán la activación celular.

En el BcR, la Ig es la responsable del reconocimiento específico del Ag, en tanto que las proteínas CD79 median la posterior transducción de la señal hacia el núcleo celular (Figura 6.15).

Sin embargo, necesita además el correceptor de linfocitos B formado por tres proteínas unidas no covalentemente: CD 21 (fragmentos del complemento), CD 19 y CD-81 (transmiten las señales de activación después de que haya reconocido las proteínas del complemento).

Los linfocitos B maduros vírgenes expresan BcR con IgM en superficie (y de modo simultáneo expresan IgD) (Figura 6.19). Estos linfocitos B IgM+IgD+, son linfocitos maduros que aún no han sido estimulados por el Ag que reconocen. Una pequeña proporción de linfocitos B expresan sólo BcR con alguno de los otros isotipos (G1, G2, G3, G4, A1, A2, E, D); ya han reconocido su antígeno específico y se han especializado en la síntesis de un isotipo en concreto.

Un tipo especial de linfocitos B, son aquellos que expresan CD5 en su membrana. Su Ig de superficie es siempre IgM (pero no IgD). Son minoritarios y su expresión parece restringida. Parecen ser menos evolucionados y ser capaces de reconocer muchos Ag diferentes (poliespecíficos). Además, a diferencia de la mayoría de linfocitos B, estos linfocitos CD5 tienen capacidad de auto renovación. Debido a estas características diferenciales, y a su posible función primaria en la respuesta inmune, a los linfocitos B CD5 se les denomina B-1, mientras que a los convencionales se les denomina B-2. Una de sus diferencias es que los linfocitos B-1 reconocidos por el antígeno de membrana CD5 no requieren de la ayuda de los linfocitos T para producir anticuerpos mientras que los B-2 sí necesitan esta ayuda.

El correceptor del BcR

El BcR, es la única molécula capaz de reconocer específicamente el Ag, pero no es la única que participa en la activación del linfocito B.

Hay una serie de moléculas accesorias que ayudan al linfocito B a activarse, entre las que destaca el complejo correceptor. Este complejo se compone de 3 moléculas asociadas de modo no covalente: CD19, CD21 y CD81. CD21 reconoce a la molécula CD23 de las células dendríticas foliculares, o alternativamente fragmentos del componente 3 del complemento (CD21 es también llamado CR2, o receptor de complemento 2). CD19 se expresa en todos los linfocitos B maduros y su activación activa a quinasas intracitoplasmáticas. La función de CD81 (TAPA-1) es hasta el momento desconocida, aunque se ha sugerido que estas moléculas pueden mediar en la adhesión celular homofílica.

Además del complejo correceptor, hay otras moléculas accesorias importantes en la activación del linfocito B: CD45 (cuya porción intracelular tiene actividad fosfatasa), CD22, CD40, CD72 y los antígenos HLA de clase II, todas están participando en el intercambio de señales entre linfocitos B y T, ya que sus ligandos se encuentran en los linfocitos T (proteínas sializadas, CD40L, CD5 y TcR/CD4, respectivamente).

Transducción de señales al interior celular

Para que se inicie la respuesta humoral y la producción de anticuerpos, es necesario que los linfocitos B se activen. Para ello, tiene que haber contacto directo con el antígeno y será necesario que como mínimo dos BcR se unan al mismo Ag (entrecruzamiento de receptores BcR); lo que produce un cambio conformacional en la porción Fc de la Ig. CD79 reconoce este cambio, se fosforila (motivos ITAM) y transmite la señal al interior celular. Se necesitará una segunda señal que será la unión del complemento a CD21 o citocinas liberadas por células Th, o la interacción CD40 con su ligando (CD40L en el linfocito T). A partir de entonces, se concatenan una serie de procesos, que tienen como misión última mandar señales al núcleo celular de que hay que entrar en un proceso de activación (Figuras 6.16 y 6.17):

1. Hay una primera ronda de fosforilaciones y defosforilaciones, realizadas por enzimas quinasas (Fyn, Lyn, Lck, Btk, Syk, PI3K) y fosfatasas (CD45). El resultado final de esta etapa es la activación de la fosfolipasa C (PLC).
2. La PLC hidroliza fosfolípidos de membrana, generando 2 segundos mensajeros funda- mentales: Inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).
   • El DAG activa a una quinasa nueva: la proteín quinasa-C (PKC).
   • El IP3 se une a canales de calcio, activándolos, tanto en la membrana plasmática como en el retículo endoplásmico: el resultado final es el incremento del ión calcio en el citoplasma celular. Así se activan una serie de proteínas dependientes de Ca²⁺ como la calcineurina.
3. Se produce una segunda ronda de fosforilaciones y defosforilaciones, producto de la actividad de diferentes quinasas (PKC, Raf, Ras, MAPK) y de fosfatasas (mediada por la calcineurina). El producto final es que determinados factores de transcripción que estaban inactivos, pasan a su forma activa.
4. Los factores de transcripción activos se traslocan al núcleo celular lo que conduce finalmente a una modificación en los perfiles de expresión de varios genes celulares que permitirán al linfocito B desarrollar sus funciones efectoras. Entre los genes que se activarán, hay genes comunes a otros tipos celulares, necesarios para la mitosis, y genes específicos de linfocitos B: Inmunoglobulinas, citocinas y receptores de citocinas.

Tipos de antígeno

Para la puesta en marcha de una respuesta inmune humoral, en la mayor parte de los casos no es suficiente la sola participación de los linfocitos B. Los linfocitos T también juegan un papel determinante. A las células T que ayudan a los linfocitos B en su activación se les denomina células T cooperadoras, y proporcionan ayuda –una vez reconocido el antígeno presentado por la propia célula B-mediante moléculas de membrana que se unen a ligandos de los linfocitos B  o mediante la liberación al medio de factores solubles (citocinas), que se unen a receptores en los linfocitos B. A este tipo de antígenos (99% de los antígenos) se les denomina T- dependientes (Figura 6.18).

Pero no todos los antígenos inducen respuestas B de tipo T-dependiente, hay algunos que pueden desencadenar dicha respuesta en ausencia de células T, ya que el propio antígeno puede liberar la segunda señal (reconocida por receptores innatos en los linfocitos B). Estos antígenos son los denominados Ag T-independiente (Figura 6.18), que suelen ser componentes de las paredes bacterianas o grandes determinantes proteicos poliméricos.